糖尿病腎臟病治療新藥Finerenone

蔡玉娟、楊媛婷
彰化基督教醫院藥學部

摘要

糖尿病腎臟病(diabetic kidney disease, DKD)是末期腎病的主因，增高心血管疾病和死亡風險。礦物皮質素受體(mineralocorticoid receptor, MR)過度活化與發炎和纖維化路徑有關導致腎臟傷害是DKD病理生理學中的重要角色，因此使用藥物阻斷MR延緩慢性腎臟病進展是一有效治療方式。Finerenone是新型非類固醇結構的礦物皮質素受體拮抗劑(mineralocorticoid receptor antagonist, MRA)藉由抗發炎和抗纖維化機制以保護腎臟，對MR具高效力及高選擇性拮抗作用，且比傳統類固醇MRA較少發生高血鉀。Finerenone是第一個被美國食品衛生管理局核准的非類固醇MRA適用於第2型糖尿病慢性腎臟病，由臨床試驗證實可延緩腎功能惡化及改善心血管疾病預後，新藥提供心腎保護讓糖尿病腎臟病病人有更多治療選擇。

關鍵字： diabetic kidney disease、nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonist、finerenone

壹、 前言

糖尿病腎臟病(diabetic kidney disease, DKD)是糖尿病重要的小血管併發症，糖尿病是造成慢性腎病和末期腎病的危險因子，多達40%糖尿病病人會進展為慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)¹，全球隨著糖尿病盛行率增加，第2型糖尿病引起的CKD也隨之增加，預估到2040年CKD將成為全球第5大死因²。在台灣DKD也是造成末期腎病的主因，約占慢性透析人口的45%，增加醫療保健費用和個人及社會負擔，因此預防和治療DKD相當重要³。2020年KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes)糖尿病腎臟病照護指引建議大部分病人以血管張力素轉化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI)或受體拮抗劑(angiotensin Ⅱ receptor blocker, ARB)和鈉-葡萄糖共同轉運蛋白2 (sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2)抑制劑控制血壓和血糖，減少蛋白尿及延緩或停止腎功能惡化⁴，然而仍有殘存風險，最新的治療策略是在一線藥物上再加入礦物皮質素受體拮抗劑(mineralocorticoid receptor antagonist, MRA)抑制過度活化的礦物皮質素受體(mineralocorticoid receptor antagonist, MR)減少腎臟和心臟傷害。Finerenone是新型非類固醇結構的MRA，美國食品衛生管理局已核准用於第2型糖尿病慢性腎臟病以減緩疾病進展、減少腎衰竭及改善心血管風險^5,6。以下摘要DKD病理與診斷、MRA藥理特性、finerenone在第2型糖尿病腎臟病的重要試驗及使用注意事項。

貳、DKD病理與診斷

DKD具有多重起源和潛在機制，可能的病理生理歸因於血流動力學改變、發炎、纖維化、腎小球系膜擴張(mesangial expansion)、內皮損傷和足細胞病變，造成腎間質結構改變，最終導致蛋白尿和腎功能衰竭⁷。危險因子有性別、年齡、高血糖、高血壓、DKD家族史、急性腎損傷、肥胖、抽菸和胰島素阻抗等，其中以高血糖和高血壓最為重要^1,3,8。腎臟切片是DKD診斷黃金標準，為侵入性檢查故較少執行，DKD診斷臨床上定義為糖尿病病人，且持續超過三個月以上的尿液白蛋白/肌酸酐比值(urinary albumin-creatinine ratio, UACR) ≥30 mg/g和/或eGFR低於60 mL/min/1.73 m²。第1型糖尿病病人在糖尿病診斷5年後應做DKD篩檢，而第2型糖尿病者應在診斷時即進行篩檢^1,8。

參、 礦物皮質素受體拮抗劑(mineralocorticoid receptor antagonists, MRAs)之藥理特性

礦物皮質激素醛固酮(aldosterone)由腎上腺皮質產生，被腎素-血管張力素系統(renin-angiotensin system, RAS)所活化，與MR結合其主要作用是調控血壓及維持水分和電解質穩定¹。在腎臟，過多的aldosterone促使腎絲球肥大、腎絲球硬化和蛋白尿是造成DKD的重要致病機轉。臨床上以ACEI或ARB阻斷部分RAS路徑是DKD的第一線治療，但長期使用受到醛固酮逃脫現象(aldosterone escape)影響反而增加醛固酮濃度，因此輔以MRA阻斷過度活化MR所造成的腎臟傷害(細胞外容量擴張、發炎、纖維化)可以更全面延緩疾病進展，MRA減少氧化壓力、發炎反應、纖維化和血液動力學變化以改善腎臟功能^1,5,9。

一、類固醇(steroidal) MRA

Spironolactone是第一代類固醇結構的MRA，與醛固酮競爭抑制與MR的結合，半生期1-2小時，快速代謝成更具活性代謝物7α-thiomethylspironolactone和canrenone(半生期18-24小時)，在動物實驗發現它在腎臟組織分布濃度是心臟的6倍(表一)^1,5，除作用於MR外，另有抗雄性激素和活化黃體素受體作用，長期使用可能導致男性乳房增大、性功能障礙和月經不規則¹。

表一 MRA之藥理特性比較^1,5,6

Eplerenone是spironolactone的衍生物，是第二代類固醇MRA，對MR選擇較spironolactone高但親和力較低，效力比spironolactone少20-40倍，半衰期4-6小時，無活性代謝物，半衰期雖短，但抗礦物皮質素活性可持續12小時，腎臟分佈濃度是心臟的3倍，對MR的選擇性高因此荷爾蒙相關副作用減少很多^1,5,10。Spironolactone和eplerenone雖有心血管和腎臟益處，但與ACEI或ARB合併可能增加高血鉀及惡化腎功能風險，使用於CKD第3期以上病人發生高血鉀風險達3到8倍⁵。因此，需要具有不同藥效的MRA來克服這些限制。

二、非類固醇(nonsteroidal) MRA

Finerenone是第三代MRA，不同於spironolactone和eplerenone的類固醇結構，為dihydropyridine衍生物的非類固醇結構，對MR選擇性比eplerenone更高，效力和spironolactone相當^5,11。特殊結合模式讓它比spironolactone更有效地減少MR細胞核蓄積，抑制MR固醇受體輔激活因子-1 (coactivator-1)被募集到DNA目標序列上，並抑制MR再利用，使MR訊息呈現不活化狀態¹⁰。臨床前動物實驗發現finerenone透過減少腎臟的促發炎和促纖維化因子，保護腎絲球和腎小管、避免腎血管傷害並改善蛋白尿¹¹。口服生體可用率44%，半衰期2-3小時⁶，結合至α-1 acid glycoprotein，經CYP3A4 (~90%)和CYP2C8 (~10%)代謝，無活性代謝物¹⁰，有80%(原型藥<1%)由腎臟排除⁶，腎臟分佈濃度與心臟相同，高血鉀副作用比類固醇MRA少¹，對MR的選擇性是其他類固醇激素受體如糖皮質激素、黃體素、雌激素和雄激素受體的500倍，因此不影響荷爾蒙作用^5,12。

肆、Finerenone第2型糖尿病腎臟病之臨床試驗及安全性

從第IIb期臨床試驗ARTS-DN (ARTS-Diabetic Nephropathy)研究納入823位有白蛋白尿(UACR≥30 mg/g)的第2型糖尿病病人，在穩定的ACEI或ARB治療下比較finerenone與安慰劑，經過90天，結果發現加上finerenone (一天一次10 mg、15 mg和20 mg)比安慰劑減少蛋白尿UACR 25-38%¹¹。

FDA核准finerenone上市，是基於FIDELIO-DKD (Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease)在糖尿病腎臟病第3期臨床試驗的療效和安全性，另一篇第3期臨床試驗FIGARO-DKD (Finerenone in Reducing Cardiovascular Mortality and Morbidity in Diabetic Kidney Disease)的結果也在2021年發表。以上2個隨機、雙盲、安慰劑對照研究，皆評估finerenone用於第2型糖尿病合併eGFR降低及蛋白尿之慢性腎臟病，符合18歲以上和篩選期血鉀濃度不得高於4.8 mmol/L等條件，並排除有症狀收縮分率降低心衰竭。於篩選訪視前已使用ACEI或ARB最大可耐受穩定劑量4週以上(最好不要調整劑量或轉換到不同的ACEI或ARB)，即在已接受最高可耐受ACEI或ARB穩定劑量治療之上，再以1:1隨機分組至finerenone (10 mg-20 mg一天一次)或安慰劑，探討finerenone對腎臟和心血管預後及安全性，療效指標在腎臟複合終點包括腎衰竭(eGFR<15 mL/min/1.73m²、末期腎臟病需要長期透析或腎移植)、eGFR較基線下降40%以上持續至少4週或腎臟原因死亡，在心血管複合終點包括心血管死亡，非致命性心肌梗塞，非致命性腦中風和心衰竭住院^13,14。Finerenone起始劑量依篩選期eGFR低於60 mL/min/1.73m²者先給予每日10 mg的finerenone，而eGFR≥ 60 mL/min/1.73m²以上者先給予每日20mg的finerenone，1個月後依腎功能、血鉀濃度或安全性考量上調到每日劑量20 mg或下調至10 mg。

一、 FIDELIO-DKD試驗

納入5734位第2型糖尿病合併微量白蛋白尿(UACR≥30-<300 mg/g)且eGFR ≥25-<60 mL/min/1.73m²及糖尿病視網病變病史，或巨量白蛋白尿(UACR介於300-5000 mg/g)且eGFR≥25-<75 mL/min/1.73m²受試者。隨機分配至finerenone (10 mg或20mg每日一次)或安慰劑，基本特性為平均65歲、男性70.2%、平均HbA1C 7.7%、eGFR 44.3 mL/min/1.73m²、血鉀濃度4.37 mmol/L、中位數UACR 852 mg/g、99.9%使用ACEI或ARB，及SGLT2抑制劑4.6%。主要指標為腎臟複合終點，次要指標為心血管複合終點，追蹤中位數2.6年。結果顯示相較於安慰劑，finerenone顯著降低腎臟複合終點相對風險18% (17.8% vs 21.1%; HR (hazard ratio) 0.82; 95% confidence interval (CI) 0.73-0.93; p=0.001)，顯著降低eGFR下降至少40%以上風險19% (16.9% vs 20.3%; HR 0.81; 95% CI 0.72-0.92)及eGFR下降至少57%以上風險32% (5.9% vs 8.6%; HR 0.68; 95% CI 0.55-0.82)，降低腎衰竭13% (7.3% vs 8.3%; HR 0.87; 95% CI 0.72-1.05) (表二)，UACR在使用4個月後比安慰劑較基線減少31%。顯著降低心血管複合風險14% (13.0% vs 14.8%; HR 0.86; 95% CI 0.75-0.99; p=0.03)，降低心血管死亡風險14% (4.5% vs. 5.3%; HR 0.86; 95% CI 0.68-1.08)。在安全性方面，二組副作用發生率相似，但finerenone有較多高血鉀副作用(18.3% vs 9.0%)，較多因高血鉀需要停藥(2.3% vs 0.9%)，有21.7%血鉀高於5.5 mmol/L，4.5%高於6.0 mmol/L，有較多低血鈉(1.4% vs 0.7%)及較多低血壓(4.8% vs 3.4%)⁶，finerenone在第1個月和第12個月分別降低收縮壓3.0和2.1 mmHg¹³。

表二 Finerenone第二型糖尿病腎臟病的臨床試驗^13,14

二、 FIGARO-DKD試驗

納入7437位第2型糖尿病腎臟病合併微量白蛋白尿(UACR≥30-<300 mg/g)且eGFR≥25-90 mL/min/1.73m²，或巨量白蛋白尿(UACR介於300-5000 mg/g)且eGFR≥60mL/min/1.73m²受試者。隨機分配至finerenone (10 mg或20mg每日一次)或安慰劑，基本特性為平均64歲、男性69.4%、平均HbA_1C 7.7%、eGFR 67.8 mL/min/1.73m²、血鉀濃度4.33 mmol/L、45.3%有心血管病史、中位數UACR 308 mg/g、99.9%使用ACEI或ARB，及SGLT2抑制劑8.4%。此研究以心血管複合終點為主要指標，腎臟複合終點為次要指標，追蹤中位數3.4年。結果顯示，相較於安慰劑，finerenone顯著降低心血管複合終點相對風險13% (12.4% vs 14.2%; HR,0.87; 95% CI 0.76-0.98; p=0.03)，顯著降低心衰竭住院風險29%(3.2% vs 4.4%; HR 0.71; 95% CI 0.56-0.90)、降低心血管死亡風險10% (5.3% vs 5.8%; HR 0.90; 95% CI 0.74-1.09)；降低腎臟複合終點風險13% (9.5% vs 10.8%; HR 0.87; 95% CI 0.76-1.01)，顯著降低eGFR降低至少57%以上風險23% (2.9% vs 3.8%; HR 0.77; 95% CI, 0.60-0.99)、降低腎衰竭28% (1.2% vs 1.7%; HR 0.72; 95% CI 0.49-1.05)。次族群分析有心血管病史和併用SGLT2抑制劑者使用finerenone更能獲得心血管複合終點的益處，分別減少18%風險(HR 0.82; 95% CI 0.70-0.96)和51%風險(HR 0.49; 95% CI 0.28-0.86)。二組副作用發生率相似，但finerenone較常發生高血鉀(10.8% vs 5.3%)，較多因高血鉀需要停藥(1.2% vs 0.4%)，男性乳房增大在2組發生率皆0.1%屬罕見副作用¹⁴。

伍、臨床使用注意事項

Finerenone(商品名Kerendia)核准用於第2型糖尿病腎臟病成人，建議劑量一天一次10或20 mg，目標劑量為一天一次20 mg，治療前應監測eGFR和血鉀濃度，血鉀高於5.0 mmol/L以上或eGFR低於25 mL/min/1.73m²以下者不建議開始給藥，治療前的eGFR高於60 mL/min/1.73 m²由20 mg起始，eGFR低於60 mL/min/1.73 m²可由10 mg起始，給藥4週後監測eGFR和血鉀，若血鉀>5.5 mmol/L應停止治療，至血鉀≤5.0 mmol/L時再由10 mg重新使用。因服用finerenone有增加高血鉀風險，建議治療前，開始治療或調整劑量後4週監測血鉀，此後應定期評估血鉀濃度。使用禁忌上，禁止用於腎上腺機能不全者及與強效CYP3A4抑制劑併用，在重度肝功能損傷(Child-Pugh C 級)患者之使用尚未經評估，因此禁止使用。也應避免與中效-強效CYP3A4誘導劑一同使用及食用葡萄柚或葡萄柚汁，目前尚未研究用於18歲以下患者其安全性與有效性尚未確立⁶。

陸、結語

Finerenone是新型非類固醇結構的礦物皮質固醇受體拮抗劑，阻斷MR過度活化減少腎損傷，對受體選擇性更高，副作用較少。臨床試驗FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD於第2型糖尿病腎臟病使用finerenone，涵蓋第1期有巨量蛋白尿到嚴重第4期有蛋白尿病人都能獲得心腎保護益處，降低腎臟複合終點13-18%相對風險、心血管風險13-14%和eGFR下降57%以上風險23-32%。臨床使用可於ACEI或ARB基礎上加入finerenone，亦可與SGLT2抑制劑併用，同時結合3種作用機轉藥品相互輔助提供更全面腎臟保護效果。用藥期間仍需注意高血鉀副作用，在給藥前及治療中應監測血鉀濃度，以確保用藥安全。Finerenone目前適用於第2型糖尿病相關的慢性腎臟病，希望未來有更多研究證據可應用於心衰竭和非糖尿病腎臟病治療。

New treatment for diabetic kidney disease: Finerenone

Yu-Chuan Tsai, Yuan-Ting Yang
Department of Pharmacy, Changhua Christian Hospital

Abstract

Diabetic kidney disease (DKD) is a leading cause of end-stage renal disease and increase the risk of cardiovascular disease and mortality. Mineralocorticoid receptor (MR) overactivation is associated with inflammation and fibrosis pathways that damage kidney organ and is a crucial role in DKD pathophysiology. Therefore, blockade of the MR is an effective therapeutic intervention to retard the progression of chronic kidney disease. Finerenone, a novel MR antagonist (MRA) with nonsteroidal structure, protects the kidney through anti-inflammatory and antifibrotic mechanisms. Finerenone has high potent and highly selective for MR blockade and less hyperkalemia than traditional steroidal MRA. The US Food and Drug Administration (FDA) approved finerenone, the first agent from a new class of nonsteroidal MRAs, for treating patients with chronic kidney disease (CKD) associated with type 2 diabetes. Based on clinical trials, finerenone delayed the progression of kidney function and improved cardiovascular outcomes in these patients. The new agent affords cardiorenal protection and more therapeutic options for DKD.

參考資料：

1. Hojs NV, Bevc S, Ekart R, et al. Mineralocorticoid receptor antagonists in diabetic kidney disease. Pharmaceuticals 2021;14:561. https://doi.org/10.3390/ph14060561.

2. Kalantar-Zadeh K, Jafar TH, Nitsch D, et al. Chronic kidney disease. Lancet 2021;398:786-802.

3. Wang JS, Yen FS, Lin KD, et al. Epidemiological characteristics of diabetic kidney disease in Taiwan. J Diabetes Investig 2021. doi: 10.1111/jdi.13668.

4. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. KDIGO 2020 Clinical practice guideline for diabetes management in chronic kidney disease. Kidney International 2020;98,S1-S115.

5. Dojki FK, Bakris G. Nonsteroidal mineralocorticoid antagonists in diabetic kidney disease. Curr Opin Nephrol Hypertens 2017,26:368-374.

6. Finerenone: Summary of product characteristics. [updated 2021 July; cited 2021 Oct 05]. Available from: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/215341s000lbl.pdf.

7. Barrera-Chimal J, Jaisser F. Pathophysiologic mechanisms in diabetic kidney disease: A focus on current and future therapeutic targets. Diabetes Obes Metab 2020;22:16-31.

8. Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR. Diabetic kidney disease: challenges, progress, and possibilities. Clin J Am Soc Nephrol 2017:12:2032-2045.

9. Barrera-Chimal J, Girerd S, Jaisser F. Mineralocorticoid receptor antagonists and kidney diseases: pathophysiological basis. Kidney International 2019;96:302-319.

10. Ruilope LM, Tamargo J. Renin-angiotensin system blockade: Finerenone. Ne´phrologie & The´rapeutique 2017;13S:S47-S53.

11. Agarwal R, Anker SD, Bakris G, et al. Investigating new treatment opportunities for patients with chronic kidney disease in type 2 diabetes: the role of finerenone. Nephrol Dial Transplant 2020;1-10.

12. Patel V, Joharapurkar A, Jain M. Role of mineralocorticoid receptor antagonists in kidney diseases. Drug Dev Res 2021;82:341-363.

13. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, et al. Effect of finerenone on chronic kidney disease outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2020;383:2219-29.

14. Pitt B, Filippatos G, Agarwal R, et al. Cardiovascular events with finerenone in kidney disease and type 2 diabetes. N Engl J Med 2021;385:2252-63.

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