慢性蕁麻疹藥物治療進展
周心怡1、鄭吉元2、黃柏榕1、陳琦華1、陳玉瑩1
1長庚紀念醫院、2林口長庚紀念醫院
摘要
慢性蕁麻疹(chronic urticaria；CU)是常見的皮膚疾病，具有搔癢感之皮疹為主要特徵，好發於軀幹位置。CU治療首選藥物為第二代抗組織胺，包括levocetirizine、fexofenadine、loratadine等，其他用藥如抗Immunoglobulin E單株抗體藥物omalizumab、cyclosporine僅作為後線治療，適用於對抗組織胺治療無反應之族群。目前尚未有可根治CU之藥物或方式，治療雖可緩解病症，但疾病仍會反覆發作，因此突顯新藥發展的需要與重要性。新一代單株抗體ligelizumab與bruton tyrosine kinase 抑制劑remibrutinib，尚處於臨床研究階段，但多項試驗結果療效顯著。本文將簡介CU診斷、臨床表現與藥物治療的進展，提供醫療人員參考。
關鍵字： 慢性蕁麻疹、抗組織胺藥物、單株抗體、chronic urticaria 、antihistamine
壹、前言
慢性蕁麻疹(chronic urticaria；CU)是常見的皮膚疾病之一，根據統計CU在台灣的盛行率為0.57-0.63%1。CU可發生在任何年齡層，但好發於20-40歲，女性患者為男性的兩倍2。根據統計，CU患者其症狀平均持續2-5年，更有10-25%患者有超過5年時間都為病情反覆發作所苦，嚴重影響病人的生活品質2-3。目前CU主要是以藥物緩解病症，而以延緩疾病復發或完全根治為目標。本文將介紹CU的診斷及臨床表現與藥物治療的進展，提供醫療人員參考。
貳、診斷及臨床表現
蕁麻疹的成因是由於淺層皮膚、黏膜血管擴張及滲透性增加，造成侷限性水腫反應。臨床表現為具有搔癢感之皮疹，病灶呈現泛紅、大小不一、微隆起的皮膚膨疹。可能發生在身體任何地方，好發於軀幹位置，大部分情況會在24小時內消褪，但之後可能又從其他位置反覆出現新病灶。蕁麻疹有時會伴隨血管性水腫特徵，好發於臉、嘴、口腔、四肢及外生殖器等，部分具有輕微疼痛感，通常會持續48小時以上，若上述症狀每天或間歇性持續時間超過六星期，則定義為CU ，CU的病理機轉十分複雜，目前尚無定論。
參、治療通論
CU的病因複雜，但治療主要包括二個面向：一、查明並消除誘發因子；二、症狀治療及積極處置以控制症狀且降低復發頻率。
消除誘發因子方面可從下列方式進行：若懷疑蕁麻疹為藥物引起，應該立即停用可疑藥品，並改採其他治療藥物；疑似由物理性刺激引起的蕁麻疹，應盡可能避開刺激物；若認為感染性疾病和疾病導致的慢性炎症為CU的潛在原因，應同時治療，然而僅有10%-20%患者可找出誘發因子4。
雖然不積極治療CU症狀也會消退，但因紅疹造成外觀改變及搔癢不適症狀困擾，易引發煩躁、害怕、憤怒等情緒，對於人際互動易產生負面影響。特別是CU病灶引發的癢感常在夜晚時加劇，嚴重干擾病人睡眠；因此適時給予藥物或其他方式治療顯得格外重要。藥物可有效緩解CU症狀，但若病狀無改善之嚴重患者，可採光照治療、自體血清注射治療或血漿置換等非藥物治療。治療CU的藥物主要包括抗組織胺、免疫抑制劑及白三烯受器拮抗劑(leukotriene receptor antagonist)、dapsone及抗IgE單株抗體藥物omalizumab。此外，新一代抗IgE單株抗體藥物ligelizumab未在台灣上市，以及B細胞受體通路抑制劑remibrutinib尚在臨床研究階段。以下將對上述藥物分別予以介紹。
肆、治療藥物
一、 抗組織胺藥物
CU的諸多症狀是由於組織胺和內皮細胞及感覺神經上H1接受體結合所致，因此H1抗組織胺藥(histamine H1 blocker)對於CU療效顯著。
(一) 第一代抗組織胺
以第一代抗組織胺治療CU，可抑制皮膚紅腫及緩解搔癢症狀，因作用時間維持約4至6小時，病患一天需服藥三至四次，使得用藥順從性較差;且具有抗膽鹼副作用(例如：口乾、排尿困難、視覺模糊、便祕等)、干擾快速動眼睡眠期、暈眩、嗜睡等副作用。此外，抗組織胺藥物會與酒精、影響中樞神經系統的藥物及單胺氧化酶抑制劑產生藥物交互作用，因此必需經醫生評估整體病情，選擇最佳的治療方案。第一代抗組織胺鎮靜作用可持續超過12小時，考量引發意外事件的潛在風險，因此僅作為CU第二線用藥，用在第一線藥物(即第二代抗組織胺)治療無效的嚴重病患，通常讓病患於睡前服用，幫助睡眠又可避免鎮靜副作用而引發事故。
(二) 第二代抗組織胺
第二代抗組織胺藥物因親脂性差及高血漿蛋白結合率，使得藥品不易通過腦血管障壁，對於中樞神經影響小，相較於第一代抗組織胺引發注意力下降或嗜睡現象的機率低。其次，第二代抗組織胺藥物對第1型組織胺接受體( H1-histamine receptor)具有高度選擇性，引發抗膽鹼的副作用相較第一代藥物少。多數第二代抗組織胺作用起始時間(onset)迅速，服藥後一小時即可發揮療效;且作用時間較長，用藥頻次為每天服用一至二次，如此可提高病患順從性。綜合以上優點，第二代抗組織胺已列為治療CU第一線用藥選擇，藥物包含levocetirizine、fexofenadine、loratadine、desloratadine、cetirizine、mizolastine及mequitazine等。
仿單上記載levocetirizine引起嗜睡的機率約為8.1%，仍高於安慰組別5。根據臺灣皮膚科學建議levocetirizine、loratadine及cetirizine可供懷孕患者治療使用6；此外，依族群藥物動力學結果，葡萄柚汁、柳橙汁及蘋果汁可能降低fexofenadine生體可用率及血中濃度，勿併服以免影響療效。
二、 免疫抑制劑
免疫抑制劑用於治療對於抗組織胺藥物治療效果不佳之病人，目前以cyclosporine作為建議用藥，其他藥品如：methotrexate及azathioprine等，皆有零星臨床使用報告。免疫抑制劑與抗組織胺藥物併用對於CU有更好的治療效果。
(一) Cyclosporine
Cyclosporine (CSA)作用在肥大細胞、嗜鹼性白血球、B 細胞及T 細胞上，可抑制肥大細胞釋放發炎物質及T 細胞的活化，已廣泛使用在多種皮膚疾病，包括異位性皮膚炎及牛皮癬，應用於CU也有良好療效。對抗組織胺藥物治療無反應之嚴重病患，以CSA治療2個月之後三分之二病患可有效改善7。但cyclosporine用於治療CU屬於藥品仿單標示外(off-label)使用，劑量為 3mg/kg/day，經90天療程77.5%病患的蕁麻疹活性量表( urticarial activity score；UAS/UAS7)跟治療前相比降低75%8。常見副作用包括：頭痛、胃腸不適、刺痛等；另外，高血壓、腎毒性、感染等不良反應的發生率高。CSA只用於後線使用，用於對其他藥物治療均無效患者，且通常會合併第二代抗組織胺藥物使用。治療期間應定期監測病患血壓及腎功能，以利適時調整用藥。CSA的生體可用率（bioavailability）會因不同廠牌而有所不同，因此在治療過程中不建議更換廠牌。
(二) Azathioprine
在前述陽性對照研究中(azathioprine vs CSA)，以azathioprine劑量 1mg/kg/day，治療90天後80%病人之UAS7分數下降75%，且azathioprine對於CU療效不劣於CSA 8。Azathioprine副作用為骨髓抑制、感染等風險，嚴重CU患者經醫師謹慎評估後選用。
(三) Methotrexate
Sagi等人於2011年發表以 methotrexate治療CU的臨床案例(N=8)，起始劑量為每週15mg，症狀未緩解則每週增加5mg，直至最高使用劑量每週25mg；若在起始劑量下症狀已緩解，則於四週後降低劑量，每週減少5mg。此試驗共7名病患劑量使用每週15mg，1名為每週使用7.5mg，平均治療期為4.5 ± 3 月，87%可在治療3-8週達完全緩解9。但methotrexate亦有骨髓抑制、感染等副作用，醫師處方前應充分評估治療利益與風險，且應定期監測病患之白血球數量及肝功能指數變化。
三、 白三烯受器拮抗劑
白三烯為過敏反應發生時釋放的發炎介質，因此其受體拮抗劑適用於緩解過敏或氣喘症狀。Montelukast是屬於此類藥物，核准用於氣喘或緩解過敏性鼻炎；然而，用於CU是屬於藥品仿單標示外使用。一項以montelukast併用抗組織胺藥物治療CU研究中，納入38例患者，其中共24例患者服用montelukast，劑量為每天10mg，計有92%症狀改善(對照組50%)。另依據長期隨訪階段統計，患者於治療後4 個月至3年症狀完全緩解10。因臨床證據等級低，目前montelukast僅用於CU輔助治療，副作用包括頭痛、咳嗽、腹痛、咽喉炎等。本品治療CU效果雖然有待更多臨床結果驗證，但其安全性高，因此可作為後線治療藥物。
四、Dapsone
Dapsone是一種sulfone類抗生素，其適應症為治療痲瘋病。由於dapsone能減少白三烯B4及 前列腺素 E2的合成，故可應用於治療CU，亦屬於藥品仿單標示外使用。少數報告指出，dapsone能降低病患搔癢感及減少皮疹數量11。Dapsone副作用包括貧血、肝炎、頭痛等;若為glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD)缺乏或變性血紅素患者，使用dapsone可能造成溶血，因此這類患者禁用此藥。Dapsone治療期間應密切監測病患之血球數量及肝功能指數。基於安全性方面考量，且臨床證據等級低，治療指引已不建議以dapsone治療CU2。
五、生物製劑
(一) 抗IgE單株抗體藥物
人體內的免疫細胞IgE是評估過敏疾病及過敏體質之重要指標。當過敏原與肥大細胞上的IgE結合時，會刺激釋出發炎物質引發連鎖生理效應。由於抗IgE單株抗體藥物可緩解發炎現象，因此被採用為CU用藥選擇。
1. Omalizumab
Omalizumab是一種抗IgE單株抗體藥物，原適應症為重度持續性過敏性氣喘患者，其作用機轉是該藥與血漿中游離IgE結合，使得IgE無法繼續與肥大細胞及嗜鹼性白血球結合，導致多種細胞活化機制受到抑制，進而阻斷引發過敏反應之化學物質釋放，臨床上可改善癢感及皮膚膨疹症狀。Maurer等人於2013年發現，CU患者注射omalizumab可在12週後緩解搔癢程度與減少皮疹數量，且患者的日常生活品質指數提高12。根據系統性回顧文獻，已於第三期臨床研究證實，患者接受劑量 150 mg或300 mg omalizumab治療CU，能有效降低搔癢程度及皮疹數量，而且約35-40%病患可以達到完全緩解，另外三分之一患者在治療3-6個月後亦可達到部分緩解11。2014年美國及歐盟批准omalizumab用在對於抗組織胺治療無效之12歲以上病人慢性蕁麻疹治療。但該藥價格昂貴又為注射劑型，使用上受到限制，通常用於第三階段作為附加治療。副作用有注射部位反應、頭痛、腸胃道不適、咳嗽、關節痛及上呼吸道感染等，且需注意急性或嚴重輸注相關反應。
2. Ligelizumab
Ligelizumab為新一代抗IgE單株抗體藥物，針對IgE的親和力進行強化，與FcεRI受體親和力為omalizumab 50倍以上，已在美國上市用於治療嚴重哮喘。一項ligelizumab的2期臨床研究中(N=382)，分別以ligelizumab及omalizumab治療，ligelizumab治療組共有4個劑量，使用劑量分別為24mg、72mg、240 mg 每四週一次以及120mg 單次給藥治療；omalizumab的使用劑量則為每四週300mg。治療12週後，投予ligelizumab劑量24mg、72mg、240 mg組別，分別有30%、44%、40%病人達到完全緩解(omalizumab 26%)，CU病人投予ligelizumab患者緩解率較高13。Ligelizumab已於2021年取得美國FDA核發突破性治療的資格，副作用為輸注部位反應，目前有效性和安全性的數據較少，然而藥品已進入第三期研究，再等待臨床數據驗證。
(二) B細胞受體通路抑制劑
Bruton's tyrosine kinase (BTK) 與B細胞增生、存活和訊息傳遞都有著密切關係。BTK抑制劑可調節免疫反應及相關免疫細胞功能，由於BTK小分子抑制劑特異性佳，在治療惡性腫瘤或其他疾病優勢明顯，藥物透過與BTK不可逆性共價結合，快速使BTK失去活性，且達到長期治療的效益。Remibrutinib屬於BTK 抑制劑，在一項劑量探索的2b期臨床研究中，以remibrutinib 治療CU患者，劑量分別為10mg QD、35mg QD、100mg QD、10mg BID、25mg BID及100mg BID，治療4週後與安慰劑組相比，所有治療組別患者的UAS7分數皆減少，且達統計學上差異14。除快速有效外，remibrutinib為口服劑型，兼具給藥方便特性。惟BTK是否可作為CU治療的用藥選擇，仍待之後臨床結果確認。
伍、藥物治療指引
由歐洲過敏氣喘及臨床免疫學會(The European Academy of Allergy and Clinical Immunology，EAACI）/全球過敏氣喘歐洲網絡(Global Allergy and Asthma European Network，GA2LEN)/歐洲皮膚病論壇(European Dermatology Forum，EDF)/世界過敏組織(World Allergy Organization，WAO) 於2018年發表CU治療指引建議，摘要說明如下2：該指引分為四階段用藥原則，CU第一線治療首選為第二代抗組織胺藥物，在服用藥物二週後應進行評估，若治療病患效果不佳，第二階段治療建議可將使用中的藥物劑量逐步增加，最高可投予至4倍劑量3,6。若高劑量抗組織胺藥物無效時，第三階段用藥可更換成其他第二代抗組織胺藥物，或是合併其他藥物例如生物製劑omalizumab，此治療組合對於難治性CU有效15。第四階段藥物組合則是選用第二代抗組織胺藥物再合併cyclosporine。最後一線其他輔助藥物如montelukast、dapsone等亦有零星臨床使用報告佐證，可用於上述治療均無效的患者。醫師應依據個人病況制定最佳治療方案，但即使症狀控制良好，仍必須規律且持續用藥三個月，以避免病情復發。
陸、結論
目前尚未找到可根治CU的方法或治療藥物。由於CU不斷反覆發作，以及不可預測性，造成患者不便及治療困難，因此十分需要新藥研發。近年來生物製劑應用於治療CU，可望提供患者更有效且安全的用藥選擇。許多研發中藥物的臨床試驗療效顯著，期能延緩疾病復發及改善病患者生活品質。
Latest Drug Developments in Chronic Urticaria
Hsin-Yi Chou1, Chi-Yuan Cheng2, Po-Jung Huang1,
Chi-Hua Chen1, Yuk-Ying Chan1
1Chang Gung Memorial Hospital
2Chang Gung Memorial Hospital, Linkou
Abstract
Chronic urticaria (CU) is a common skin disease that typically characterized by the repeated occurrence of wheals, especially in the trunk. The mainstay of pharmacotherapy for CU is the administration of second generation H1-antihistamines (e.g., levocetirizine, fexofenadine, loratadine, etc.). Alternative drugs, such as omalizumab (IgE autoantibody) and cyclosporine turn to be optional therapeutic choice for patients with antihistamine-resistant urticaria. However, there is no permanent cure for CU, which may return after months or years. It is urgency and important to develop new drugs in CU treatments. Recent advances in the treatment of CU from new generation of monoclonal antibodies (e.g., ligelizumab) or the bruton tyrosine kinase inhibitor (e.g., remibrutinib) are testing with very encouraging results. This update is a summary of the current information on urticaria and developing to offer guidance to general practitioners worldwide who must deal with this disease.
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