人類乳突病毒疫苗的安全性

王嘉珍
長庚醫療財團法人高雄長庚紀念醫院

摘要

子宮頸癌與人類乳突病毒(Human Papillomavirus，HPV)感染有密切關係，2018年全球癌症資料庫中，子宮頸癌是全球女性十大癌症發生率和死亡率的第三名。HPV疫苗是利用HPV 披殼蛋白L1的類病毒顆粒(virus like particle；VLP)所製成，VLP不含病毒基因，因此不具感染性和致癌性。

台灣有三種HPV疫苗：二價HPV疫苗含有HPV第16和18基因型，四價HPV疫苗另外含有HPV第6和11基因型，九價HPV疫苗則另外含有5個HPV基因型。雖然HPV疫苗有效地預防子宮頸癌的發生，然而有許多接種後的不良反應事件被報導。本文彙整相關的文獻報告，包括二篇世代研究，案例報告、回溯病例分析及病例-對照研究各一篇，結果顯示HPV疫苗沒有顯著增加不良反應事件風險。

關鍵字： 人類乳突病毒疫苗、HPV、疫苗不良反應事件

壹、引言

在2018年全球癌症資料庫中，分析全球女性十大癌症發生率和死亡率的前三名分別是乳癌、肺癌和子宮頸癌，子宮頸癌與人類乳突病毒 ( human papillomavirus，HPV ) 感染有密切關係；一旦HPV感染，會在3-6個月內產生細胞免疫反應，約有50%病人在8個月內可痊癒，90%病人在2年內痊癒。少數病人呈現持續感染的狀態，此狀況是成為子宮頸上皮內病變和子宮頸癌的重要危險因子。子宮頸上皮內病變依病人細胞病理變化嚴重程度可分為低度子宮頸上皮內病變和高度子宮頸上皮內病變，前者病人中有60%會自然痊癒，30%持續發病，10%惡化為高度子宮頸上皮內病變；此外，高度子宮頸上皮內病變則只有30%病人會痊癒，10%惡化為子宮頸癌，此惡化過程約需2-10年。

HPV是一種DNA病毒，HPV基因分型依致癌能力強弱可分為低致癌風險和高致癌風險，前者包括HPV 6、11、40、42、43、44、54、61、70、72和81，後者包括HPV16、19、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73、和82。有7成的子宮頸癌是因為感染HPV 16和18所致，HPV 31、33、45、52和58約占2成；台灣和亞洲婦女子宮頸癌較常見的HPV基因分型為HPV52和58^1,2。

自從2006年陸續有三種HPV疫苗問世，許多國家將此疫苗納入國家疫苗接種計畫後，出現疑似疫苗注射後的不良事件，本文主要探討HPV疫苗接種相關的不良事件。

貳、人類乳突病毒疫苗與全球接種概況

HPV疫苗是利用HPV晚期蛋白質L1和L2，製成類病毒顆粒 ( virus like particle )，HPV外鞘蛋白可以誘發宿主產生中和抗體，不具致癌性；目前在台灣核准的HPV疫苗共有三種：1.二價HPV疫苗 ( HPV基因分型:6和18 )；2. 四價HPV疫苗 ( HPV基因分型:6、11、16和18 )；3. 九價HPV疫苗 ( HPV基因分型: 6、11、16、18、31、33、45、52和58 )，三種疫苗對於HPV基因分型6、11、16和18的疫苗效價至少達98%以上，九價HPV疫苗對於台灣婦女常見的HPV基因分型52和58也可達到96.7%。二價和四價HPV疫苗對於子宮頸癌覆蓋率可達7成，九價HPV疫苗則可達到9成³。

2016年底，55%全球高/中高收入國家，將HPV疫苗列為國家疫苗接種計畫中，包括北美洲的加拿大和美國、南美洲的阿根廷和巴西、歐洲的德、英、法等、澳洲、紐西蘭、亞洲的日本和韓國等 ( 當時台灣尚未納入 ) ，低/中低收入國家只有14%納入國家疫苗接種計畫⁴。2017年WHO立場聲明 ( WHO position paper ) 主張三種HPV 疫苗能夠有效地預防子宮頸癌，尤其對於9-14 歲性行為尚未活耀的女生接種最為有效，因此強烈建議各國將HPV疫苗納入國家疫苗接種計畫⁵。台灣則在2011年補助經濟弱勢、原住民族地區及離島之國中女生接種，2018年起核准七年級女生公費接種。

雖然有效，但因在日本及愛爾蘭的接種後不良反應事件影響，2009年HPV疫苗在日本上市後，有接種者因施打疫苗後出現下肢失去知覺、身體疼痛、畏光和記憶力減退等不良反應事件，當時在日本引起重大的新聞事件，日本政府迫於輿論壓力，於2013年宣布不鼓勵接種HPV疫苗。此外，歐洲的愛爾蘭，2015年HPV疫苗接種率可達8成以上，2016年因受接種後不良反應事件影響，接種率降至5成⁶。

參、疫苗安全性文獻回顧

2013年Gatto等人分析在義大利或以色列的6位女性病人，年齡介於13-32歲，疑似施打疫苗後出現全身性紅斑狼瘡或全身性紅斑狼瘡惡化等症狀，可能發生在第一劑或第二劑施打後的5天-3週不等，這些病人本身或家族就具有自體免疫疾病史，若病人曾於接種後出現不良反應，下次再接種，可能加重不良反應症狀，此6位病人經過適當藥物治療後，臨床症狀都明顯改善。在此案例報告中，作者認為有自體免疫疾病或家族史，可能是相關危險因子，然而，作者沒有進一步以Naranjo Score評估HPV疫苗與臨床症狀之相關性⁷。Geier等人從美國疫苗副作用事件通報系統的資料庫中，分析四價HPV疫苗和自體免疫不良反應事件的關係，資料收集從2006年至2014年，共有48852件疫苗不良反應通報事件，包含HPV疫苗和其他疫苗，作者將通報的不良反應事件分為三大類：嚴重自體免疫不良事件 ( 如腸胃炎、格林─巴利症候群、血小板低下、全身性紅斑狼瘡、類風溼性關節炎、血管炎、禿髮、中樞神經系統脫髓鞘症狀、卵巢傷害、腸躁症等 )；一般不良反應事件 ( 如感染、肺炎、結膜炎和腹瀉 ) 和昏厥，將出現上述症狀者列為實驗組，反之則歸為對照組。例如通報類風溼性關節炎者有43人，無類風溼性關節炎症狀的通報者48,809人，則前者和後者分別列為實驗組和對照組，有或無暴露是指是否接種HPV疫苗，結果顯示，在嚴重自體免疫不良事件中，除了格林─巴利症候群，其他如腸胃炎OR=4.627 ( 95%CI=1.892-12.389 )、血小板低下OR=2.178 ( 95%CI:1.222-3.885 )、全身性紅斑狼瘡OR=7.626 ( 95%CI:3.385-19.366 )、類風溼性關節炎OR=5.629 ( 95%CI:2.809-12.039 )、血管炎OR=3.420 ( 95%CI:1.211-10.408 )、禿髮OR=8.894 ( 95%CI:6.255-12.914 )、中樞神經系統脫髓鞘症狀OR=1.585 ( 95%CI:1.129-2.213 )、卵巢傷害OR=14.961 ( 95%CI:6.728-39.199 )、腸躁症OR=10.021 ( 95%CI:3.725-33.749 )等嚴重自體免疫不良事件，在四價HPV疫苗暴露組有顯著增加風險；在昏厥事件中也有顯著增加OR=5.342 ( 95%CI:4.942-5.777 )。此外，一般不良反應事件中，有或無暴露四價HPV疫苗組沒有呈現統計學上差異。此篇流行病學的分析結果顯示四價HPV疫苗接種可能增加自體免疫不良事件及昏厥症狀⁸。

2013年日本全面施打HPV疫苗後，有許多人出現肢體疼痛、無力和認知改變等不良反應事件，所以Ozawa等學者，分析2013年6月至2016年12月期間，通報至日本政府部門的不良事件案例，作者擬定診斷HPV疫苗藥品不良反應的診斷標準，分為四大項目：1、納入條件:至少接受過一次HPV疫苗接種、HPV疫苗接種前沒有生理或心理方面的異常、相關臨床症狀出現於HPV疫苗接種後。2、排除條件：常規血液檢驗數值異常、臨床症狀符合其他疾病診斷標準、接種HPV疫苗的年齡大於30歲。3、主要症狀：長期疲倦 ( >4週 )、慢性頭痛 ( 尤其站立時 )、廣泛性的疼痛 ( 如關節痛、肢體疼痛和肌肉痛 )、肢體抖動、自律神經失調、運動障礙 ( 如容易跌倒、無力 )、感覺異常 ( 畏光、肢體感覺異常 )、睡眠障礙、學習障礙和月經異常。4、客觀性發現：持續性低血壓、姿態性低血壓或站立時體位性心跳過速、降低皮膚溫度、認知功能測試結果變差、降低局部腦血流、指尖血流記錄圖呈現扁平狀。通報案例符合納入及排除條件者，若同時具有≥5個主要症狀和≥3個客觀性發現者，則定義為"確認"是HPV疫苗不良反應事件，若只有≥5主要症狀者，則"可能"是HPV疫苗不良反應事件。研究期間共有163件通報案例，施打二價和四價HPV疫苗者分別為114位和43位，6位沒有提供施打價數資訊。符合納入條件和排除條件者，有120位，其中有30位確認為HPV疫苗不良反應事件，42位為可能，48位則認為與HPV疫苗無關。在確認或可能有相關性的72位通報者中，第一次接種HPV疫苗的平均年齡是13.6±1.6歲，出現症狀的平均年齡14.4±1.7歲。72位通報者施打疫苗的時間為2010年5月至2013年4月；打完疫苗出現症狀的時間為2010年10月至2015年10月，多數集中在2014年之前。此研究結果顯示，這些不良反應事件出現的時間，與HPV疫苗接種有時序上的關係，當日本政府停止全面接種HPV疫苗後，2015年10月就沒有再出現類似的通報案件。從上述的案例報告或疫苗注射後通報案例分析結果顯示，HPV疫苗的使用與不良反應事件存在著時序性的相關性⁹。然而，這些研究結果呈現的是真實的因果關係或者只是巧合，仍需更進一步的研究加以證實。

2018年 Liu等人研究2007年至2013年間，加拿大安大略省8年級女生接種四價HPV疫苗和自體免疫疾病的相關性，排除男生、死亡、沒有相關疫苗注射資料及少數施打二價HPV疫苗者(13位)，實際納入世代研究 ( cohort study ) 有290939人，其中施打四價HPV疫苗者180819人，有81.8%完成第3劑疫苗接種，未打疫苗者110120人；為了降低研究偏差，作者使用病例個案自我對照 ( self-control case series ) 的研究設計，暴露 ( exposure ) 定義為疫苗接種後的第7-60天，當作實驗組，未暴露 ( unexposure ) 定義為疫苗施打後6天內及60天後、第一劑疫苗施打前，作為對照組。接受疫苗者中，有681人發生自體免疫疾病，幼年型類風濕性關節炎最常見 ( 44.6% )。有77人自體免疫疾病發生在接種疫苗後的7-60天，604人發生在非暴露期間；實驗組和對照組出現自體免疫疾病的發生率比 ( rate ratio ) 為1.12 ( 0.85-1.47 )，顯示施打四價HPV疫苗沒有增加自體免疫疾病的風險；進一步分析有免疫疾病史，也沒有增加風險¹⁰。

Yoon等人分析2017年南韓接種HPV、TdaP或JEV疫苗的11-14歲女孩中，排除同時接種2價和4價HPV疫苗者及接種疫苗前一年已被診斷為癌症或遺傳疾病者，共有441399人；其中施打HPV疫苗者382020人，定義為實驗組，其他接種TdaP和JEV疫苗者59379人，則為對照組，疫苗施打後，追蹤一年。結果發現二組在橋本氏甲狀腺炎 ( Hashimoto's disease )、雷諾氏症候群 ( Raynaud's disease )、幼年型關節炎 ( Juvenile arthritis ) 等發生率，沒有顯著差異。接種HPV疫苗者，有較高比率發生偏頭痛。作者進一步分析接種2次HPV疫苗，且出現嚴重副作用的案例，進行病例個案自我對照研究分析，暴露期定義為施打疫苗後的365天內，非暴露期則為施打疫苗後的455-730天，暴露與非暴露間的90天定義為沖洗期 ( wash-out )。分析結果顯示，HPV疫苗與嚴重不良事件沒有顯著相關性。偏頭痛的發生，在非暴露期顯著高於暴露期，韓國女性初經年齡是12.7歲，接種HPV疫苗組的平均年齡是12.4歲，非接種HPV疫苗組則為11.8歲，因此，作者認為較高比率的偏頭痛，可能與荷爾蒙變化、月經週期有關¹¹。

肆、結論

本文共回顧一篇案例報告、二篇分析HPV疫苗不良事件通報案件相關性評估及二篇進行世代研究，從美國疫苗副作用事件通報系統資料庫進行的四價HPV疫苗和自體免疫不良反應事件的關係之病例-對照研究或者日本HPV疫苗不良事件通報案例病歷回溯分析結果，都無法排除HPV疫苗和不良事件之相關性。然而在加拿大和南韓所進行的世代研究結果顯示HPV疫苗沒有顯著增加自體免疫不良事件風險。由目前相關安全性的文獻研究結果，權衡接種的利與弊，鼓勵接種HPV疫苗作為預防子宮頸癌的發生，仍是值得推廣。當醫療人員接獲相關不良事件案例通報，應審慎評估與疫苗接種的相關性，確保用藥安全性。

Safety of human papillomavirus vaccine

Chia-Chen Wang
Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital of the Chang Gung Memorial Fundation

Abstract

Formation of cervical cancer is closely correlated with human papillomavirus ( HPV ) infection. In the GLOBOCAN 2018 database, cervical cancer ranked third in the top 10 cancer types for incidence and mortality among women worldwide. HPV vaccines were developed based on a virus-like particle ( VLP ) of the major papillomavirus capsid protein L1. Since VLP does not contain viral genome, that it will not cause infection and oncogenesis.

There are three HPV vaccines available in Taiwan: bivalent ( bHPV ) containing virus-like particles ( VLPs ) for genotype HPV 16 and 18, quadrivalent ( qHPV ) containing two additional VLPs for genotype HPV 6 and 11, and 9-valent ( 9vHPV) containing VLPs for five additional genotype HPV. Although the HPV vaccine is effective in preventing the occurrence of cervical cancer, several reports describing AD events following HPV vaccination. This article summarizes the relevant case reports, and the results of multiple cohort studies showed that the HPV vaccine did not significantly increase the risks of adverse events.

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