類鼻疽之臨床表現與抗生素使用
吳佩霖1、石成展2
1台南市立醫院藥劑科、2臺南市政府衛生局心理健康科
摘要
目的：類鼻疽為Burkholderia pseudomallei造成的感染症，近年來，有越來越多的案例發生在台灣，且大多位於南部地區；過去文獻雖有探討本疾病的臨床表現與併發症，但就藥物方面並無特別著墨。因此，本研究的目的為回溯性分析因類鼻疽住院之患者，討論其過去病史、臨床表現、與抗生素治療處方型態。
方法：以病歷回顧方式，紀錄2004-2018年間，確定診斷為類鼻疽並收治住院之病患。數據收集包括患者相關病史、臨床症狀與相關檢驗數據，急性期與根除期的抗生素使用藥物、劑量頻次、使用天數等。
結果：總計有30例患者，平均年齡為65.2歲；93.3%患者至少有一項慢性合併症，如：糖尿病、高血壓、慢性腎病。發燒為患者最主要的表現，其次為呼吸短促、食慾不振，最常見的感染部位為肺炎。病情嚴重需加護病房治療有6例，總死亡率為10%。急性期的處方型態，以ceftazidime為主，根除期最常開立的藥物為amoxicillin-clavulanate與trimethoprim/sulfamethoxazole (TMP-SMX)合併治療，使用TMP-SMX的患者，有16.7%發生藥物不良反應。
結論：南臺灣是類鼻疽的好發地區，若發生不明原因敗血症或肺炎時，應注意是否有感染的可能性，尤其是具有慢性病史、免疫不全或抽菸、喝酒的高危險族群。若於颱風或水災過後，更須留意可能有更多案例發生。一旦確診，需即時選用適當的抗生素與足夠的給藥時間，以確保治療的成功率與降低後續復發的機率。
關鍵字： 類鼻疽、類鼻疽伯克氏菌、Melioidosis、Burkholderia pseudomallei、ceftazidime、trimethoprim/sulfamethoxazole
壹、 前言
類鼻疽(melioidosis)原意由希臘文而來：「melis」為驢子的瘟熱、「oid」為相似、「osis」為症狀的意思。此疾病由類鼻疽桿菌Burkholderia pseudomallei (B.pseudomallei)引起，為格蘭氏陰性桿菌，適合在溫度24-42℃、pH值6.5-7.5、且含水量>10%的土壤或汙水中生存；流行區為南、北緯20度以內的東南亞地區及澳洲北部的熱帶地域，但在其他國家，如：巴基斯坦、法國、墨西哥等，仍有散發病例報告1。台灣過去並無大規模的疫情發生，但在2005年7月海棠颱風過境後多處淹水，隨後南台灣地區即診斷出多例病例，後續幾年也可觀察到，每當重大颱風災害後，類鼻疽案例即有增加趨勢。
類鼻疽的發生率以男性較高(4:1)，任何年齡層都可能發生，一前瞻性的研究顯示，患者的平均年齡為50歲、但仍有5-10%的病患為<15歲的族群2。常見的感染途徑有皮膚傷口接觸、吸入或食入受汙染的水源或泥土，平均潛伏期為9天(1-21天)。免疫不全的患者，如：糖尿病、慢性腎病、酗酒為發病高危險群；此疾病的臨床表現多樣化，從無症狀到嚴重的敗血性休克皆有可能發生，因而有偉大的臨摹者(the great mimicker)之稱。最常影響的器官為肺部，可能進展為膿瘍或經血行散播至全身，死亡率在國內外文獻的報告約為20-50%3。類鼻疽的抗生素治療分為兩個時期，一為急性期，目的為避免患者惡化成敗血症或器官衰竭、降低死亡率，首選藥物為ceftazidime或carbepenems類抗生素；二為根除期，治療目標為殺死殘餘細菌、避免復發，建議藥物有trimethoprim/sulfamethoxazole(TMP-SMX)、amoxicillin/clavulanic acid；是否需合併抗生素治療、使用天數等，須依據疾病的嚴重度與抗生素敏感性決定。過去台灣本土的文獻雖有討論類鼻疽的臨床表現與併發症，但就藥物方面並無特別討論。因此，本研究的目的為回溯性分析類鼻疽住院患者，針對其過去病史、臨床症狀、與抗生素使用做討論。
貳、研究對象與方法
本研究向彰化秀傳紀念醫院人體試驗委員會申請通過執行(計畫編號：1081105)
以病歷回顧方式，收集2004-2018年間，確定診斷為血液、痰液、尿液、肋膜積液、或傷口培養出B.pseudomallei，且其檢體經疾病管制署鑑定、並收治住院台南市立醫院的病患。排除病歷資料不完全者，數據收集包括(1)患者基本資料：年齡、性別、過去病史與接觸史；(2)入院時的臨床症狀與相關檢驗數據；(3)用藥資料：急性期與根除期的抗生素使用品項、劑量頻次、使用天數。
參、結果
從2004年至2018年共15年的時間，排除資料收集不完整者，總計有30例類鼻疽患者，其中男性26位(86.7%)、女性4位(13.3%)；平均年齡為65.2±14.5歲，60歲以上有20例(66.7%)。以居住地區分，台南市南區有10例、仁德區6例、東區4例、永康區2例，高雄市茄定區有5例、湖內區2例，嘉義縣布袋鎮有1例，大多患者皆居住於二仁溪流域的地區。分析患者的旅遊史與接觸史，有1位患者發病前曾到大陸東北地區旅遊、1位為泰國籍勞工返台，有2位在症狀發生的1個月內有接觸到泥土或汙水的曝露。28位患者(93.3%)至少有一項慢性合併症，包含糖尿病、高血壓、慢性腎病等。生活史方面，超過53.3%的患者有吸菸、36.7%有飲酒的習慣。
發燒為患者最主要的表現，有28例(93.3%)，其次為呼吸短促、食慾不振；最常見的感染部位為肺炎(53.3%)，其次為泌尿道感染、肝膿瘍，有6.7%患者合併有多處感染，亦有少數患者(6.7%)無任何感染症狀。住院期間，4位發生敗血性休克、7位有急性腎衰竭的併發症；其中25例患者有紀錄症狀發病時間，平均為6.5天(1-15天)。病情嚴重需加護病房治療有6例(20%)，其中3例死亡，總死亡率為10%。56.7%的患者有白血球增加(WBC＞11000/μl)、70%的患者有低血鈉(Na<135.0mEq/L)的症狀，患者基本資料與臨床表現、檢驗數據如表一所示。
表一 類鼻疽患者的臨床表徵
根據患者入院後第一次的細菌培養敏感性試驗，各抗生素的敏感性（susceptibility）為：ceftazidime(100%)、amoxicillin-clavulanate(100%)、meropenem(88.9%)、imipenem(77.8%)、TMP-SMX(63.3%)、levofloxacin(56.7%)。所有患者使用的抗生素品項如表二所示，急性期的處方型態，以ceftazidime(76.7%)為主：其中7位單獨處方ceftazidime、16位併用兩種以上抗生素，平均使用天數為18天；10%的患者用藥劑量不適合，原因為ceftazidime未依據腎功能調整而劑量過高。排除3例死亡與2例轉院，25位病患接受根除期的治療，最常開立的藥物為併用口服amoxicillin-clavulanate與TMP-SMX(48.0%)；後續再排除7位未回診，餘18名患者的平均用藥天數為108天(42-168天)；根除期用藥的使用劑量，有2名患者不適當，原因為TMP-SMX未依據腎功能調整劑量；使用TMP-SMX的18名患者中，3位(16.7%)發生藥物不良反應：2名因耐受性不佳、噁心/嘔吐而降低劑量，1名因肝功能指數(GOT、GPT)上升而停藥。經門診口服抗生素根除治療，2名患者因類鼻疽復發而再入院。
表二 患者急性期與維持期的抗生素用藥類型
肆、討論
台灣首例類鼻疽於1984年發現，為境外移入，後續每年皆有零星病例，但多為散發性的感染；2005年7月二仁溪流域發生類鼻疽大流行，確診案例共74件，死亡率27%4，本研究所收納的30名病例中，有8名亦集中於2005年7月至10月間發生。2007年10月，類鼻疽始被列入第四類法定傳染病，以國外的經驗發現，類鼻疽的感染病患大部份有接觸土壤及水源的危險因子，如：泰國以稻米栽種者居多，或2005年南亞大海嘯後，在印尼和泰國地區分別傳出群聚感染5。台灣類鼻疽的傳染途徑不同於國外，如本研究中，回顧台灣幾次大規模的突發性感染，病患數增加大都出現於颱風肆虐過後6，如圖一所示，可能原因為颱風將土壤深層的類鼻疽桿菌翻攪帶出土表，再經強風帶動塵土飛揚，患者以吸入的方式感染。分析2004至2018年，台灣共534例類鼻疽患者的地理位置分佈，有86.1%集中於南部地區(台南、高雄、屏東)；本研究的病例中，有83.3%的居住地區在二仁溪流域的行政區內，後續有學者採集了二仁溪沿岸的土壤，大量分離培養出類鼻疽桿菌，顯示此疾病在台灣的確有特定盛行地區7。
表三為與其他類鼻疽盛行地區的文獻比較8-10，本研究收納的患者平均年齡最高(65.2歲)、泰國最年輕(49歲)，原因為此疾病在泰國的盛行與職業息息相關，大多數患者的工作為高接觸土壤的稻農或果農；回顧接觸史，本研究僅2位(6.7%)患者自述在發病前1個月內有接觸泥土或汙水的曝露。患者過去至少有一項慢性疾病的比例高(73.9-95.4%)，包括糖尿病、高血壓、慢性腎病、抽菸、酗酒，為感染的高風險群。肺炎為類鼻疽最主要的感染症，在新加坡的研究中甚至高達71.2%；其餘地區有報導的感染部位尚有脾臟、攝護腺、腎膿瘍、腮腺腫大，顯示此疾病感染的多樣性。
表三 本研究與其他相關文獻之比較8-10
圖一 2004-2018年颱風與類鼻疽案例分佈6
急性期的抗生素治療建議至少使用兩周，可再細分為兩類：一為非嚴重且無中樞神經感染的族群，建議使用ceftazidime 120mg/kg/day或2g Q6H-8H，與使用合併抗生素療法(chloramphenicol，TMP-SMX，doxycycline)比較，可降低50%的死亡率11。另一研究比較單獨使用ceftazidime與ceftazidime併用TMP-SMX的效果，發現兩組別在死亡率上並無顯著差異(25% vs 27%)12；因此，對於有肺外感染(如：骨骼、關節、軟組織)的患者，才需使用ceftazidime加TMP-SMX的組合，否則並不常規建議併用。第二類患者定義為病況嚴重需進一步進入加護病房治療的族群，建議藥物為meropenem (25mg/kg或1g Q8H)或imipenem(25mg/kg或1g Q6H)，前者神經方面的副作用發生機率較低。在一泰國的研究中，收納300名嚴重類鼻疽患者，雖使用imipenem組別的死亡率與ceftazidime組別沒有差異(36% vs 38%)，但imipenem組別有較低的治療失敗率(38% vs 50%)13。回顧本研究中患者急性期的用藥(表二)，雖當時選擇抗生素均有參考各患者的培養結果，但有13.3%用藥可再討論，因quinolones、penicillins對B.pseudomallei的抗藥性逐年增加，因此並不建議使用。6名入住ICU的患者，僅有1位使用imipenem，其餘仍使用ceftazidime為基礎的抗生素治療，顯示醫療人員在類鼻疽的急性期治療，應有更精準與更新的知識。
根除期的建議用藥為單一使用TMP-SMX，此藥的給藥劑量須根據患者的年齡與體重： 40-60公斤給予240mg TMP/1200mg SMX BID、>60公斤給予320mg TMP/1600mg SMX BID，使用期間須常規監測全血球計數與肝、腎功能，在一澳洲的研究中，使用TMP-SMX的患者有30%發生藥物不良反應，包含皮疹、急性腎損傷、骨髓抑制等，須調降劑量或更改抗生素14。Doxycycline(100mg BID)可作為無法耐受TMP-SMX的替代藥物，但其效用較差，且合併TMP-SMX與doxycycline，與單一TMP-SMX治療20周後的比較並無較低的復發率(7% vs 5%)，卻有較高的不良反應發生率15。針對懷孕婦女或兒童，可選擇口服amoxicillin/clavulanic acid來取代TMP-SMX，使用劑量為20/5mg/kg TID；口服quinolones因體外敏感度試驗不佳，不建議使用。根除期的治療至少需3個月，若有骨髓炎或中樞神經症狀，則可延長至6個月。回顧本研究患者根除期的用藥，僅12.0%單用TMP-SMX，56.0%併用TMP-SMX加amoxicillin/clavulanic acid或levofloxacin，但目前為止，並沒有實證說明，合併抗生素治療會有更佳的治療效果或較低的復發率。
伍、結論
在台灣南部，若於風災、水災後影響地區的民眾，尤其是具有慢性病史、免疫不全或抽菸、喝酒的高危險族群，若發生不明原因敗血症或肺炎時，應注意是否有感染類鼻疽的可能性。一旦確診，須即時選用適當的抗生素治療與足夠的給藥時間，以確保治療的成功率與降低後續復發的機率。
Analysis of the clinical manifestations of and antibiotic therapy for melioidosis
Pei-Lin, Wu1,Cheng-Chan, Shih2
1Department of Pharmacy, Tainan Municipal
Hospital, Tainan
2Public Health Bureau, Tainan City Government
Abstract
Purpose: Melioidosis is an infectious disease caused by Burkholderia pseudomallei. In recent years, the number of cases has increased in Taiwan, and most cases have been detected in southern Taiwan. There have been some published studies on the clinical characteristics and complications of this disease, but they have not specifically discussed treatment options. This study aimed to determine the past medical history, symptoms, and antibiotic therapy of inpatients with melioidosis.
Methods: Inpatients with melioidosis between 2004 and 2018 were enrolled, which was conducted in a regional teaching hospital. Data on the clinical presentation and past medical history of these patients were recorded. Biochemistry results and antibiotic therapy in the acute and the eradication phase were also analyzed.
Results: A total of 30 patients with a mean age of 65.2 years were included. A proportion of 93.3% of patients had at least one medical condition, including diabetes mellitus, hypertension, and chronic renal disease. The most common symptom was fever, followed by shortness of breath and loss of appetite. The most common site of infection was the lung. Six patients required admission to the intensive care unit, and the mortality rate was 10%. Ceftazidime was the major therapy in the acute phase. The combination of amoxicillin/clavulanate and trimethoprim/sulfamethoxazole (TMP-SMX) was the most frequently received therapy in the eradication phase. Among the patients on TMP-SMX therapy, 16.7% experienced adverse effects.
Conclusion: Southern Taiwan is an endemic area of melioidosis. Melioidosis should be suspected in patients with unexplained sepsis and pneumonia, especially patients with risk factors, including chronic diseases, immunodeficiency, a smoking history, and alcohol abuse. After a typhoon or flood, an outbreak of melioidosis may occur. Appropriate antibiotics and optimal treatment duration should increase the success rate and decrease the relapse rate.
參考資料：
1. Perumal Samy R, Stiles BG, Sethi G, et al: Melioidosis: Clinical impact and public health threat in the tropics. PLoS Negl Trop Dis 2017;11(5): e0004738, doi:10.1371/journal.pntd.0004738
2. Limmathurotsakul D, Wongratanacheewin S, Teerawattanasook N, et al: Increasing incidence of human melioidosis in Northeast Thailand. Am J TropAm J Trop Med Hyg. 2010;82:1113-7
3. Wiersinga WJ, Virk HS, Torres AG, et al. Melioidosis. Nat Rev Dis Primers. 2018;4:17107, doi:10.1038/nrdp.2017.107
4. 行政院衛生署疾病管制局：94年類鼻疽爆發之流行病學及臨床分析。臺北：衛生署，2006。
5. Athan E, Allworth AM, Engler C, et al. Melioidosis in tsunami survivors. Emerg Infect Dis. 2005;11:1638-9
6. 傳染病統計資料查詢系統：https://nidss.cdc.gov.tw/ch/Default.aspx。臺北：衛生福利部疾病管制署，2015。
7. 行政院衛生署疾病管制局：二仁溪流域類鼻疽菌之地域分佈調查。臺北：衛生署，2005。
8. Chien JM, Saffari SE, Tan AL, et al. Factors affecting clinical outcomes in the management of melioidosis in Singapore: a 16-year case series. BMC Infect Dis. 2018; 18:482-9
9. Churuangsuk C, Chusri S, Hortiwakul T, et al. Characteristics, clinical outcomes and factors influencing mortality of patients with melioidosis in southern Thailand: A 10-year retrospective study. Asian Pac J Trop Med. 2016; 9:256-60
10. Cheng AC1, Hanna JN, Norton R, et al. Melioidosis in northern Australia, 2001-02. Commun Dis Intell Q Rep. 2003; 27:272-7
11. White NJ, Dance DA, Chaowagul W, et al. Halving of mortality of severe melioidosis by ceftazidime. Lancet 1989; 2:697-701.
12. Chierakul W, Anunnatsiri S, Short JM, et al. Two randomized controlled trials of ceftazidime alone versus ceftazidime in combination with trimethoprim-sulfamethoxazole for the treatment of severe melioidosis. Clin Infect Dis 2005; 41:1105-13.
13. Simpson AJ, Suputtamongkol Y, Smith MD, et al. Comparison of imipenem and ceftazidime as therapy for severe melioidosis. Clin Infect Dis 1999; 29:381-7.
14. Sullivan RP, Ward L, Currie BJ. Oral eradication therapy for melioidosis: Important but not without risks. Int J Infect Dis 2019; 80:111-4.
15. Chetchotisakd P, Chierakul W, Chaowagul W, et al. Trimethoprim-sulfamethoxazole versus trimethoprim-sulfamethoxazole plus doxycycline as oral eradicative treatment for melioidosis (MERTH): a multicentre, double-blind, non-inferiority, randomised controlled trial. Lancet 2014; 383:807-14.
通訊作者：吳佩霖／通訊地址：台南市東區崇德路670號 台南市立醫院藥劑科
服務單位：台南市立醫院藥劑科／聯絡電話：(O) 06-2609926 ext 21183、21188
